[新闻热点] 国家卫健委2018版《脑胶质瘤诊疗规范》放化疗相关部分 ...

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查看1023 | 回复0 | 2019-2-25 15:02:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
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放射治疗

放射治疗通常是在明确肿瘤病理后,采用6-10MV直线加速器,常规分次,择机进行,立体定向放疗(SRT)不适用于脑胶质瘤的初治。


1. 高级别脑胶质瘤

手术是基础治疗,放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段,高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著的生存获益(1级证据)。

(1)放疗时机

高级别胶质瘤生存时间与放疗开始时间密切相关,术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤患者的生存期,强烈推荐术后尽早(手术后2-6周)开始放疗(2级证据)。

(2)放疗技术

推荐采用三维适形(3D-CRT)或适形调强技术(IMRT),常规分次,适形放疗技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织保护,缩小不必要的照射体积,降低晚期并发症发生率(2级证据),放疗前图像验证(CBCT或EPID)是放疗质控不可缺少的环节。

(3)放疗剂量

推荐放射治疗照射总剂量为54-60 Gy,1.8-2.0 Gy/次,分割30-33次,每日1次,肿瘤体积较大和(或)位于重要功能区及WHO III级间变性胶质瘤,可适当降低照射总剂量(1级证据)。尽管3D-CRT或IMRT具有提高靶区适形度、减少正常组织受量,最大限度地缩小照射体积,能够给予靶区更高的放疗剂量,但提高剂量后的疗效尚未得到证实,盲目提高照射总剂量或提高分次量,应十分慎重。

(4)靶区确定

高级别胶质瘤放疗靶区争议至今,其焦点主要是最初的临床靶区(CTV)是否需要包括瘤周的水肿区,美国肿瘤放射治疗协会(RTOG) 推荐 CTV1需包括瘤周水肿区外2 cm 区域,给予46 Gy,缩野后CTV2需在大体肿瘤靶区(GTV)外扩2 cm,剂量增至60 Gy。2018年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐MRI T1增强或 T2/FLAR异常信号为GTV,外扩1-2cm形成WHOIII级胶质瘤的CTV,而外扩2-2.5cm形成GBM的CTV。CTV外扩3-5mm形成PTV;而T2/FLAR显示的水肿区建议包括在一程的CTV1中(46 Gy/23 f),二程增量区(Boost:14 Gy/7 f)应仅仅包括残余肿瘤或术后瘤腔外扩2.0 cm形成的CTV2。II期临床试验证实包或不包水肿区在肿瘤控制和生存期上无明显差异,欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)推荐的 CTV 设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。

靶区勾画原则是在安全的前提下,尽可能保证肿瘤达到60 Gy的照射剂量,应参考术前、术后MRI,正确区分术后肿瘤残存与术后改变,在临床实践中,医师应根据靶区位置、体积、患者年龄、KPS评分等因素综合考虑,灵活运用以上关于靶区设定的建议,平衡照射剂量、体积与放射性损伤之间的关系。

(5)联合放化疗

放疗和 TMZ 同步应用:

① GBM:强烈推荐成人初治者放疗联合TMZ(75mg/m2)同步化疗,并随后6个周期TMZ 辅助化疗,在放疗中和放疗后应用TMZ,显著延长患者生存期(1级证据),这一协同作用在MGMT启动子区甲基化患者中最为明显(2级证据)。

② 间变性脑胶质瘤:对于存在1p/19q联合缺失的患者对化疗和放疗更敏感(1级证据),放疗联合PCV化疗是一线治疗方案(1级证据),目前TMZ对WHO Ⅲ级肿瘤的治疗初步显示疗效(2级证据),而且副反应更少。研究TMZ、放疗、1p/19q联合缺失三者关系的2项大型临床随机试验正在进行中,中期结果显示:对于无1p/19q联合缺失者,放疗联合12个周期TMZ化疗,显著改善患者生存期。IDH和TERT启动子区突变与预后密切相关,IDH野生型伴或不伴TERT启动子区突变患者,临床预后最差,应加强放化疗强度,在WHO II级胶质瘤中也同样存在这样的现象。

间变性胶质瘤放疗应根据患者具体情况,包括一般状态、分子生物学标记和治疗需求等采用个体化治疗策略,治疗选择包括术后单纯放疗、放疗结合TMZ同步和(或)辅助化疗等。


2. 低级别脑胶质瘤

低级别胶质瘤术后放疗适应证、最佳时机、放疗剂量等一直存在争议,目前通常根据患者预后风险高低来制订治疗策略。

(1)危险因素:年龄≥40岁、肿瘤未全切除,肿瘤体积大,术前神经功能缺损,IDH野生型等是预后不良因素。对于肿瘤未全切除或年龄≥40岁的患者,推荐积极行早期放疗和(或)化疗。年龄<40岁且肿瘤全切除的患者,可以选择密切观察,肿瘤进展后再治疗。

(2)放疗剂量:强烈推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为45-54 Gy,但这个剂量是否适合IDH野生型低级别胶质瘤患者还未知,推荐分次剂量1.8-2.0 Gy(1级证据)。分次剂量超过2 Gy会增加发生远期认知障碍的风险(2级证据)。

(3)靶区确定:GTV主要是根据手术前后MRIT2/FLAIR异常信号区域,正确区分肿瘤残留和术后改变,推荐以GTV外扩1-2 cm作为低级别胶质瘤的CTV。


3. 室管膜肿瘤

手术是室管膜肿瘤首选治疗方法,室管膜肿瘤全切后多数学者主张无需辅助治疗,部分切除的室管膜瘤和间变性室管膜瘤是放疗适应症(3级证据)。而对放疗后短期复发或年幼不宜行放疗者,选择化疗作为辅助治疗,但疗效并不确定。

室管膜肿瘤术后三周,需行全脑全脊髓MRI和脑脊液脱落细胞学检查,无脑或脊髓肿瘤播散证据者,局部放疗,反之则推荐全脑全脊髓放疗(3级证据)。

局部放疗:根据术前和术后MRI确定肿瘤局部照射范围,通常采用增强T1像或FLAIR /T2加权像上异常信号为GTV,CTV为GTV外放1-2cm,每日分割1.8-2.0 Gy,颅内肿瘤总剂量为54-59.4 Gy,脊髓区肿瘤剂量45 Gy,如果肿瘤位于脊髓圆锥以下时,总剂量可以提高至60 Gy。

全脑全脊髓放疗:全脑包括硬脑膜以内的区域,全脊髓上起第一颈髓、下至尾椎硬膜囊,全脑全脊髓照射总剂量36 Gy,1.8-2.0 Gy/次,后续颅内病灶区缩野局部追加剂量至54-59.4 Gy,脊髓病灶区追加剂量至45 Gy。


4.复发脑胶质瘤

评估复发脑胶质瘤再放疗的安全性时,应该充分考虑肿瘤的位置及大小。由于复发前多接受过放射治疗,对于复发的较小病灶回顾性研究多采用立体定向放射外科治疗(SRS)或低分割SRT技术,而对于传统的分割放疗研究多集中在体积相对较大的复发病灶,应充分考虑脑组织的耐受性和放射性脑坏死的发生风险。放疗联合药物治疗可推荐贝伐珠单抗及TMZ,联合治疗能够延长部分患者的PFS和OS。


5.放射性脑损伤

放疗对脑组织损伤依据发生的时间和临床表现划分为三种不同类型:急性(放疗后6周内发生)、亚急性(放疗后6周至6个月发生)和晚期(放疗后数月至数年)。

(1)急性和亚急性放射损伤

急性和亚急性放射损伤可能为血管扩张、血脑屏障受损和水肿所致。急性损伤表现为颅高压征象,如恶心、呕吐、头痛和嗜睡等。通常是短暂而且可逆,应用皮质类固醇可以缓解症状。有时可以在MRI表现出弥漫性水肿。亚急性放射性脑损伤表现为嗜睡和疲劳,通常可在数周内自愈,必要时予以皮质类固醇类药物治疗以控制症状。

(2)晚期放射损伤

晚期放射反应常常是进行性和不可逆的,包括白质脑病、放射性坏死和其他各种病变(多为血管性病变)。放疗的总剂量、分割剂量等与白质脑病的发生直接相关。非治疗相关因素包括一些使血管性损伤易感性增加的伴随疾病,如糖尿病、高血压及高龄等,均可使白质脑病的发生率增加。同步化疗也是另外一个危险因素。脑胶质瘤TMZ同步放化疗后假性进展发生率明显增高,其本质就是早期放射性坏死。放疗最严重的晚期反应是放射性坏死,发生率约为3%-24%。放疗后3年是出现的高峰。放射性坏死的临床表现与肿瘤复发相似,如初始症状的再次出现,原有的神经功能障碍恶化和影像学上出现进展的,不可逆的强化病灶,其周围有相关水肿。减少放射损伤根本在于预防,合理规划照射总剂量,分次量及合适的靶区体积可有效减少放射性坏死发生率。

药物治疗

化疗是通过使用化学治疗药物杀灭肿瘤细胞的治疗方法,化疗可以提高脑胶质瘤患者的PFS及OS。对于高级别脑胶质瘤,由于其生长及复发迅速,进行积极有效的个体化化疗会更有价值。其他药物治疗手段还包括分子靶向治疗、生物免疫治疗等,目前均尚在临床试验阶段。鼓励有条件及符合条件的患者,在不同疾病阶段参加药物临床试验。


1. 基本原则

(1)肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐化疗应在最大范围安全切除肿瘤的基础上进行。

(2)术后应尽早开始化疗和足量化疗。在保证安全的基础上,采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程,可以获得最佳的治疗效果。应注意药物毒性和患者免疫力。

(3)选择作用机制不同及毒性不重叠的药物进行联合化疗,减少耐药的发生率。

(4)根据组织病理和分子病理结果,选择合适的化疗方案。

(5)某些抗肿瘤药物和抗癫痫药物会产生相互影响,同时使用时应酌情选择或调整化疗药物或抗癫痫药物。

(6)积极参与有效可行的药物临床试验。


2. 高级别脑胶质瘤

(1)经典化疗方案

① Stupp方案:在放疗期间口服TMZ75 mg/m2/d,连服42天;间隔4周,进入辅助化疗阶段,口服TMZ 150-200 mg/m2/d,连用5天,每28天重复,共用6个周期。

② PCV方案:甲基苄肼(PCB)60 mg/m2/d d8-21,洛莫司汀(CCNU)110 mg/m2/d d1,长春新碱(VCR)1.4 mg/m2 d8,d29,8周为一周期。

应用于胶质瘤治疗中的药物还有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等。

(2)间变性脑胶质瘤的化疗

对于间变性脑胶质瘤,推荐进行放疗加TMZ辅助化疗(2级证据),放疗同步加辅助TMZ化疗(2级证据),放疗联合PCV化疗(2级证据),参加可行的临床试验(2级证据)。

对于具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤,推荐进行放疗和PCV方案化疗(1级证据),放疗加同步或者辅助TMZ辅助化疗(2级证据),或接受可行的临床试验(2级证据)。

对于KPS<60的间变性脑胶质瘤,推荐进行放疗(短程放疗和常规分次放疗)(2级证据),MGMT启动子区甲基化者,建议接受TMZ治疗(2级证据),也可以采用姑息治疗(2级证据)。

(3)GBM的化疗(年龄≤70岁)

对于KPS≥60的患者,若存在MGMT启动子区甲基化,推荐进行常规放疗加同步和辅助TMZ化疗(1级证据),常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗(1级证据),或接受可行的临床试验(2级证据)。对于MGMT启动子区非甲基化和甲基化情况不明确者,推荐进行放疗同步并辅助TMZ化疗(I级证据),常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗(1级证据),单纯标准放疗(2级证据),或接受可行的临床试验(2级证据)。

对于KPS<60的患者,推荐在短程放疗的基础上,加或者不加同步和辅助TMZ化疗(2级证据);存在MGMT启动子区甲基化的患者,也可单独采用TMZ化疗(2级证据),或姑息治疗(2级证据)。

(4)间变性室管膜瘤的化疗

在复发手术后出现再次进展时,或全脑全脊髓播散的情况下,可采用铂类药物、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等药物进行化疗,或接受可行的药物临床试验。

 

3.低级别脑胶质瘤

目前对于低级别脑胶质瘤的化疗还存在一定争议,主要包括:化疗的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。

根据目前的循证医学证据,对于有高危因素的低级别脑胶质瘤患者,应积极考虑包括化疗在内的辅助治疗。伴有1p/19q联合缺失的患者,可以优先考虑化疗,而推迟放疗的时间。高风险低级别脑胶质瘤的推荐化疗方案包括:PCV方案(1级证据);TMZ单药化疗(2级证据);TMZ同步放化疗(2级证据)。


4.复发脑胶质瘤

目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发脑胶质瘤,强烈建议接受适当可行的临床试验,如果无合适的临床试验,可采用以下方案(2级证据):

(1)低级别脑胶质瘤复发后可选方案:①放疗加辅助PCV治疗;②放疗加TMZ辅助治疗;③同步放化疗加TMZ辅助治疗;④对于以往没有使用过TMZ的患者还可以使用TMZ;⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗;⑥PCV联合方案治疗;⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案。

(2)间变性脑胶质瘤复发后可选方案:①TMZ;②洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗;③PCV联合方案治疗;④贝伐单抗;⑤贝伐单抗加化疗(伊利替康,卡莫司汀/洛莫司汀,TMZ,卡铂);⑥伊利替康;⑦环磷酰胺;⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案;⑨依托泊苷。

(3)GBM复发后可选方案:①贝伐单抗;②贝伐单抗加化疗(伊利替康,卡莫司汀/洛莫司汀,TMZ,卡铂);③TMZ;④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗;⑤PCV联合方案治疗;⑥环磷酰胺;⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。

 



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